目前超过90%比例的生产工艺仍然应用经典型控制方法执行工艺操作（图1）。因为生物制药一次性技术的普及和数字化（工艺建模、仿真、计算机化结构、IIoT (Industrial Internet of things) ）的发展与应用，要求工厂具有更高的自动化控制水平。对应的设备具有更精确、更智能的密集型传感器（图2），但生产工艺的复杂性、非线性和数字化，迫切需要强化工艺过程控制和生产制造，实现工厂“全面集约化”管理新模式。

接下来将和大家探讨学习上游生物反应器自控知识，希望能对各位同行有所帮助。

为了保证最佳的工艺条件，实现符合预期的目标产品，无论设备的配置、工艺过程，还是过程的扰动，是任何工艺过程控制系统的基本要素。过去人们已经研究过工艺过程控制，尤其是工艺扰动。通常可以通过调整营养物质的摄入速率、温度、压力、搅拌、pH值、溶解氧浓度和其他关键参数来控制或纠正反应器系统最佳状态的偏离情况。此外，开发集成和智能控制系统并不一定意味着开发出一个万无一失的生产工艺，而是更专注于使工艺过程更加稳健和高效，能提高目标产品的经济可行性。

工艺过程控制和控制策略的最佳选择很大程度上取决于生物反应器的配置（图3）。随着制造工艺的进步，以及新型生物反应器的引入，对复杂的工艺操作条件需要更强大的控制系统。

分布式控制策略 (DCS) 是在1970年左右开发的严格基于微处理器的控制。DCS系统可以整合先进的工艺过程控制策略，并建立在PID控制器基础上。在DCS框架中，主机用于执行2级类型的任务（ISA 95 Purdue模型），这些任务基本上是优化逻辑算法和高级控制策略，而设备等级的实际控制则由PID控制器执行。由于PID控制器和主控制器之间的通信对于控制系统的无差错 (error-free) 运行至关重要，因此开发了各种数据传输链路、具有纠错预防功能的协议和冗余设计。实施DCS后，操作员可以从中央控制站 (centralized control stations) 监控整个工厂，中央控制站 (centralized control stations) 可执行报警记录和批报告打印，或工艺过程趋势图和实时的工艺过程视频拷贝与存储。监管级控制功能（如PID算法控制）由远程控制单元实施，远程控制单元还包括数据收集和提取功能（过程数据存储，进行控制和工艺过程分析）。软件可与控制器、信号的输入和输出进行通信和交互。因此，DCS系统改变了工艺过程管理的许多要素，尤其在高级控制方法的广泛使用方面。

自1980年以来，DCS系统的工作效能已成倍增加。在工艺过程控制方面，通信技术数字框架的使用稳步增长。DCS框架允许实施复杂高级的控制策略。随着通信方法的数字化程度越来越高，大多数本地控制单元都执行A/D (analog-to-digital) 和D/A (digital-to-analog) 的转换。随着数字通信技术的广泛使用，智能变送器和驱动器（图6）变得越来越普遍。这些设备单元具有自微处理器，可在现场执行自动校准、自变换量程、信号调理、表征和自诊断功能。使DCS受欢迎的功能是：

随着工艺过程数字化和网络化的不断提高，全厂范围的工艺过程控制软件已经开发并被广泛应用。应用软件对接在工厂专用服务器上，从PFD (Process fow diagram) 、P&ID (Piping and instrumentation diagram) 、电气仪表和控制工程解决方案开始，可以提供基于项目的整厂集成解决方案和管理，为控制工程师提供整厂的集成视图。这对于在面临严重和持续的过程扰动时保持终产品的CQA  (Critical quality attributes) 满足质量标准至关重要。该软件还提供模拟工艺扰动的影响，以及控制策略和目标产品的有效性功能，以将CQA保持在正常范围，特别是在工艺过程从一个批次到另一个批次的过渡或过程切换期间。一些商业应用软件，除上述功能外，还提供扩展功能，如3D虚拟现实模型等。

有效的工艺工程策略可以通过内置软件包便捷实施，其中可以根据用户需求定制工艺流程和技术解决方案，该解决方案由中央控制服务器执行工艺过程。如果用户或工程师甚至在工艺启动前的最后一刻进行参数更改，工艺参数数据表也会自动不断更新。因此，整厂控制服务器或接口为生物制造工艺领域提供了一系列独特的解决方案（图9）。

建模给出了关于工艺过程的基本概念，特别是在非线性情况下，其中建模参数可能适用于工艺过程，也可能不适用，要么是由于工艺过程变量的可用性差，无法设定确定的方程，或者如果是在工业水平的情况下，则存在工厂模型不匹配的可能性。另一方面，适用的工艺过程知识远低于基于质量平衡的机理模型创建所需的知识。另一方面，数据量远大于识别机理模型所需的数据量。需要注意的是，较少的经验工艺数据可能足够确定一个准确的模型，这表明一个工艺过程并不总是需要更多的数据才能以最佳效能执行。

从基于模型的控制方案Flowchart已经非常清晰地描述。都表明了模型结构分类，已经证明了一种广义的、更独特的分类，其中一种分类基于生物过程生长建模，另一种基于非线性（数学）模型分类。然而，技术人员已尝试将所有模型分类总结在一个称为生物过程建模的范畴下，如图11所示。

随着新型传感器和在线/离线PAT技术 (process analytical technique) 的发展，将多个在线和离线工艺过程数据集成到实时控制系统中已成为生物反应器控制系统开发中的重大挑战。因为生物工艺中已经积累了大量的历史工艺过程数据，如何成功利用这些数字资源需要更智能的控制系统。KBCS在过去十年中出现并成熟，旨在解决这个问题。

KBCS在两个层面上实施。初级层级需要通过模糊逻辑 (fuzzy logic) 直接控制特定的过程参数，也称为模糊控制 (fuzzy control) 。更高层级的实施需要基于工艺知识和工艺数据的监控架构系统，其包含多个模块（图12）。第1个核心模块是知识库，精确的理论知识和工艺积累的历史数据。然后将获得的数据信息转换为计算机可读的指令。这些转换规则存储在控制系统的知识库中。第2个模块是数据库，它包含许多不同类型的数据，包括发酵罐内微生物的物理、化学、生化数据、工艺过程监控和驱动器的状态信息，以及生物工艺过程的历史数据。第3个模块是推理引擎，作为过程数据质量评估、设备状态诊断、生化状态预测、控制策略和逻辑计算（执行指令）在KBCS的开发过程中，PID和基于模型的控制等经典控制策略也与模糊控制相结合，以获得更好的控制性能。迄今为止，许多研究已经证明了KBCS的成功应用。

生物工艺过程模型开发涵盖了一个多世纪在建模、监测、控制和优化以及高计算模型和工业未来潜在趋势方面的研究和生物工艺的开发，特别是在生物制药工业中，已经在下面给出的（图13）中得到证明。如前所述，70年代见证了PLC、DCS和SCADA等集成控制系统的兴起。最近的模型开发包括IMC (internal model control) 、MBPC (model-based predictive control) 和EMPC (economic model predictive control) 。

后数字化见证了分层架构控制系统的兴起，它基本上是一个通过网络链接计算机系统作为层次架构控制系统。从技术上讲，HSCS  (Hierarchical structure control system) 包括两个著名的网络架构系统——DCS和PLC。HSCS的替代方案是FCS (Fieldbus control system) ，它可以分为两部分——包括传感器、驱动器和通信通道的现场设备，以及包括计算机连接的第二部分。对于移动通信技术和无线通信，FCS被许多行业采用。FCS和NCS (Network control system) 的兴起在生物反应器控制方面做了一些非常好的应用工作；然而，随着PAT的出现，将离线/在线过程数据集成到实时控制系统中成为一个问题。这催生了KBCS，它在两个层级上实现，第一层级：使用模糊逻辑直接控制特定工艺参数；第二层级需要一个基于知识的高级监测控制系统，由知识库、数据库和推理等模块组成。事实证明，KBCS与PID等各种监测控制结合使用的非常成功。