台式生物反应器是一个较小规模的生物工艺系统，为生物实验和工艺优化提供了一个缩小规模的受控环境。唯有深刻理解生物工艺才能生产出推动生物制药领域发展的高品质生物反应器。

生物工艺需要保持在所需的设计空间内，这既涉及到工艺理解-我们对工艺（设计空间）本身的理解程度，也包括了工艺控制-生物反应器是否具备实现稳健的控制策略。

· 当我们对工艺理解较差，反应器的控制性能不佳，那么工艺往往具有很高的失败风险（下图左上）。

· 当我们对工艺理解较好，而反应器的控制性能不佳，那么工艺在产品测试阶段经常会出现问题（下图右上）。

· 当我们对工艺理解较差，而反应器的控制性能较好，那么工艺只能在很小的操作范围内进行（下图左下）。

· 当我们对工艺理解较好，反应器的控制性能较好，那么工艺就是稳健且可重复的（下图右下）。

工艺理解和工艺控制的结合保障了产品质量的一致性，工艺过程优化的效率，降低生物工艺的风险，因此生物反应器的设计首先要基于对生物工艺的理解，包括了细胞生长所处的生理压力以及复杂工艺应用需求，从而拓展工艺可操作空间，保障批次稳定性。

生物制药中的细胞培养工艺通常是以批次进行的，不同工艺或应用场景的批次控制涉及到设备和传感器、用户界面、控制逻辑、过程自动化、配方管理、报警系统、安全互锁、数据记录与存储、安全和访问权限配置，验证及合规性等方面。

生物反应器除了为生物工艺提供快速稳定的工艺过程控制外，其自身软件架构对自动化，稳定性，安全性和成本控制至关重要，ISA88是针对批控制的国际化标准，旨在为批控制系统的设计和实施提供指导，其控制系统架构包括了三个方面的模型，模型之间相互关联与调用，自动化专业人员可以在此标准框架内选择不同的自动化层次，从而创建一个复杂的自动化批控制系统。

· 物理模型：按照产品物理结构复杂程度和功能进行划分为CM控制模块（泵，阀门等）EM设备模块（温度控制，搅拌控制等），Unit单元（例如生物反应器）等不同层级。

· 程序模型：按照在生物反应器控制器上进行的操作划分为phase操作（温度控制，pH控制······），配方操作（产品1工艺，产品2工艺······）等不同的层级。

· 工艺模型：按照用户工艺步骤划分为工艺操作（接种，细胞生长，收获······），工艺步骤（种子培养，主反应器生产······）等不同的层级。

· 标准化：ISA88应用于从研发至工业化生产不同规模的反应器系统中，促进了批控制工艺设计和操作的标准化，采用通用性术语和设计，更易理解和操作

· 灵活性：ISA88使用可重复使用和可互换的组件，针对不同的用户需求，可以更容易的修改和扩展，同时也更易维护。

· 安全稳定：ISA88规定了各个模型不同层级之间的调用，状态和互锁，增强了软件的稳定性和安全性。

· 高效性：ISA88简化了生物反应器系统的开发和操作，从而提高生物制药行业生产工艺的效率和可靠性。

· 合规性：ISA88标准化的术语和模型有助于强化文件体系（设计，测试及验证），对于法规，指南的符合程度更高。

生物反应器的设计不仅是为了合规，而是遵循法规或指南进行可追溯，可持续改进的产品设计。ISPE《GAMP5-良好自动化生产实践规范指南》为生物反应器自动化系统的验证提供了一种基于风险分析的验证方法，其强调了采用系统化和生命周期方法的必要性，GAMP5 V模型是这一方法的关键组成部分，遵循该指南和模型可以确保生物反应器的自动化控制系统满足用户需求并安全，稳定及高效运行。

· 用户需求说明 (URS)：设计从制定用户需求规范开始，从用户角度概述生物反应器控制系统的功能和操作要求，该文件是后续阶段的基础。

· 功能规范 (FS)：供应商通过风险评估，将URS将转化为产品功能设计规范，详细描述系统如何满足用户需求，该文件侧重于生物反应器控制系统的功能和特性。

· 设计规范 (DS)：FS在设计规范 (DS) 中进一步详细说明，其中概述了系统设计的技术细节。其中包括生物反应器控制系统的硬件、软件设计和其他相关细节。

· 模块规范（MS）：该文件定义了系统所使用的各个模块的界面设计，程序设计等具体规范。

· 编程：供应商根据MS文件进行各个模块的编程工作。

· 模块测试（MT）：对应MS文件，对软件系统的单个组件或模块进行测试，不考虑与其它模块的交互，只验证每个模块是否按其设计正确运行。

· 集成测试 (IT)：对应DS文件，测试不同模块之间的交互和接口，确保不同模块在集成到更大的子系统或系统时能协同工作。

· 功能性测试（FT）：对应FS文件，从功能角度测试系统的运行是否符合预期。

· 需求测试（RT）：对应URS文件，验证系统是否按预期运行，并满足用户需求。

· 发布：在完成所有设计，测试及验证活动后，生物反应器控制系统就可在生产过程中进行使用。

行业场景

生物制药、合成生物学、发酵、IVD、食品与饮料等

细胞类型

E.coli、Yeast、Fungi、CHO、HEK293、Sf、BHK21、hMSCs等

培养方式

批次培养、分批补料培养、连续培养、灌流培养等

工艺应用

工艺优化、工艺验证、工艺表征、GMP生产

生物反应器在细胞培养中的应用与产品设计（上）