医疗器械网(120med.com)欢迎您!

| 登录 注册
网站首页-资讯-专题- 微头条-话题-产品库- 品牌库-搜索-供应商- 展会-招标-采购- 社区-知识-技术-资料库-直播- 视频-课程

技术中心

当前位置:医疗器械网> 技术中心>一种靶向整合素αvβ6兼具成像诊断与治疗作用的多肽偶联药物研究

一种靶向整合素αvβ6兼具成像诊断与治疗作用的多肽偶联药物研究

来源:天津博纳艾杰尔科技有限公司      分类:技术参数 2023-12-18 09:45:35 81阅读次数




整合素




整合素作为细胞表面黏附受体超家族成员,通常介导细胞-细胞和细胞-细胞外基质间黏附和信号传递。其由两个非共价连接的异质二聚体α和β亚基组成,参与细胞增殖、调亡、迁移、侵袭、转化、血管生成以及肿瘤侵袭和转移等过程的调节。其中,整合素αvβ6是由αv和β6亚基构成的上皮特异性整合素,在健康成人上皮中不表达或低表达,但在胚胎发生、组织修复等过程中表达增加,并且与肿瘤进展密切相关。


大量国外研究报道了整合素αvβ6在口腔癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌等多种肿瘤中显著表达,并与肿瘤恶性进展相关。因而这些特征使其成为肿瘤成像和治疗的潜在靶点。


偶联药物




核药(或称放射性药品)是指含有放射性核素,用于医学诊断和治疗的一类特殊制剂。BBC Research数据显示,2020年全球核药市场规模在93亿美元左右,其中诊断类药物占据主要市场,规模达到77.15亿元,占比83.4%;而治疗性核药受限于上游核素产能,以及更为严格的审批流程和使用条件,仅占比16.6%。未来随着治疗性核药审批流程的不断优化,临床应用范围的持续扩大,核药诊疗一体化的推进,治疗性核药预计将表现出更高的弹性。


随着抗体偶联药物 (Antibody?Drug Conjugates, ADCs) 和多肽偶联药物 (Peptide?Drug Conjugates, PDCs) 的兴起,过往非靶向抗癌药物因缺乏目标选择性而表现出系统性脱靶毒性,进而带来严重的副作用的问题有望得到解决。同样,传统核药的靶向性很差,其高能射线对人体正常细胞也具有杀伤作用,从而引起严重的毒副作用。为解决这一问题,放射性核素偶联药物 (Radionuclide Drug Conjugates, RDC) 也在传统核素的基础上发展起来,同ADC和PDC药物一样,RDC基本结构也是由配体、连接子和核素三部分组成,不同之处在于核素部分需要采用螯合剂的形式结合放射性同位素,常用的核素螯合剂主要包括DOTA、TETA和NOTA等。


近年来,整合素αvβ6不仅作为癌症治疗靶点受到越来越多关注,同时也可作为肿瘤成像的潜在靶点。在相关研究中,科研人士为我们展示了一种以整合素αvβ6为靶点兼具诊断和治疗的PDC药物(Figure 1),在该药物的设计上,包含了四个关键部分:


01

对整合素αvβ6具有高亲和力的靶向肽结构 (αvβ6-BP: PEG28-NAVPNLRGDLQVLAQRVART-PEG28);

02

可裂解连接子maleimide-PEG2-valine-citrulline-para-aminobenzylcarbamate (Mc-PEG2-Val-Cit-PABC);

03

毒素小分子甲基澳瑞他汀E (Monomethyl Auristatin E, MMAE);

04

用于成像诊断的64Cu核素与DOTA的络合物。



体外试验表明,[64Cu]PDC-1对整合素αvβ6具有良好的靶向亲和力,细胞内化作用,以及37℃人体血浆条件下的高度稳定的细胞毒性。同时小鼠体内的生物分布及PET/CT成像则显示了[64Cu]PDC-1在整合素αvβ6高表达肿瘤部位的可视化聚集,良好的药代动力学特征:快速的血液清除和肾脏排泄。DX3puroβ6(αvβ6+)肿瘤小鼠模型的体内研究也显示,相比于对照组,[64Cu]PDC-1将总生存率提高了2倍以上。该成果为接下来一系列靶向整合素αvβ6的癌症诊断和治疗研究提供了良好的基础。


[64Cu]PDC-1合成路线及HPLC分析/纯化方案




HPLC solvent gradient method.

HPLC Solvent Gradient

Time (min)

Acetonitrile

% Water with 0.05% TFA

0

9

91

2

9

91

32

81

19


Figure S6. HPLC chromatogram of DOTA-2 obtained on a Jupiter Proteo C12 column (250*4.6 mm, 4 μm) at a flow rate of 1.5 mL/min. Retention time: 17.17 min; UV: 220 nm.


Figure S10. HPLC chromatogram of [64Cu]2 obtained on a Jupiter Proteo C12 column (250*4.6 mm, 4 μm) at a flow rate of 1.5 mL/min. Retention time: 17.74 min; γ-detector.


Figure S14. HPLC chromatogram of NH2-PDC-1 obtained on a Jupiter Proteo C12 column (250*4.6 mm, 4 μm) at a flow rate of 1.5 mL/min. Retention time: 19.13 min; UV: 220 nm.


Figure S16. HPLC chromatogram of DOTA-PDC-1 obtained on a Jupiter Proteo C12 column (250*4.6 mm, 4 μm) at a flow rate of 1.5 mL/min. Retention time: 19.02 min; UV: 220 nm.


Figure S20. HPLC chromatogram of [64Cu]PDC-1 obtained on a Jupiter Proteo C12 column (250*4.6 mm, 4 μm) at a flow rate of 1.5 mL/min. Retention time: 19.71 min; γ-detector.


Jupiter?蛋白质和多肽分析

液相色谱柱

用于蛋白质/多肽分析和纯化的RP-HPLC

Jupiter HPLC色谱柱系列包括Jupiter 300和Jupiter Proteo,为蛋白质和多肽表征和纯化提供优化的反相解决方案。采用这些色谱柱,我们几乎可以识别、纯化和分析所有的蛋白。


Jupiter 300-300?色谱柱设计用于分析和纯化完整蛋白

用于分离分子量大于10,000的完整蛋白

拥有C18、C5和C4键合相

pH稳定范围为1.5-10,可以获得方法稳健性及轻松地去除蛋白

直接扩展至制备和散装填料


Jupiter Proteo-90?色谱柱可以为肽谱分析和多肽分离提供更高的峰容量和分离度

用于分离分子量小于10,000的完整蛋白质和多肽

可配用新颖的C12键合相以获得优异的选择性

识别翻译后修饰

毛细管柱可以提高灵敏度


填料特性


参考文献:

[1]Hausner, S. H.; Bold, R. J.; Cheuy, L. Y.; Chew, H. K.; Daly, M.E.; Davis, R. A.; Foster, C. C.; Kim, E. J.; Sutcliffe, J. L. Preclinicaldevelopment and first-in-human imaging of the Integrin αvβ6 with [18F]αvβ6-binding peptide in metastatic carcinoma. Clin. Cancer Res.2019, 25, 1206?1215.

[2]Ryan A. Davis; Tanushree Ganguly; Rebecca Harris; Sven H. Hausner; Luciana Kovacs; Julie L. Sutcliffe. Synthesis and Evaluation of a Monomethyl Auristatin E─Integrin αvβ6 Binding Peptide–Drug Conjugate for Tumor Targeted Drug Delivery. J. Med. Chem. 2023, 66, 9842?9852.


标签:

参与评论

全部评论(0条)

获取验证码
我已经阅读并接受《医疗器械网服务协议》

推荐阅读

版权与免责声明

①本文由医疗器械网入驻的作者或注册的会员撰写并发布,观点仅代表作者本人,不代表医疗器械网立场。若内容侵犯到您的合法权益,请及时告诉,我们立即通知作者,并马上删除。

②凡本网注明"来源:医疗器械网"的所有作品,版权均属于医疗器械网,转载时须经本网同意,并请注明医疗器械网(www.120med.com)。

③本网转载并注明来源的作品,目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点或证实其内容的真实性,不承担此类作品侵权行为的直接责任及连带责任。其他媒体、网站或个人从本网转载时,必须保留本网注明的作品来源,并自负版权等法律责任。

④若本站内容侵犯到您的合法权益,请及时告诉,我们马上修改或删除。邮箱:hezou_yiqi

关于作者

作者简介:[详细]
最近更新:2023-09-18 16:20:36
关注 私信
更多

最新话题

最新文章

作者榜