由于破骨细胞的功能缺陷，Src基因缺失会导致严重的骨硬化，表明Src在破骨细胞中是必不可少的。因此，抑制Src激酶活性被认为是破骨细胞过度激活介导的骨质流失的有效治疗策略。G蛋白偶联受体 (GPCRs) 是约35%的获批药物的靶点，但目前尚不清楚GPCRs如何调节Src激酶活性，也不清楚这个GPCR是否可以作为治疗破骨细胞相关骨质流失的有效治疗靶点。

2024年2月12日，上海理工大学、海军军医大学上海长征医院、华东师范大学等科研单位合作在Nature子刊Nature Communications上发表了题为“Kisspeptin-10 Binding to Gpr54 in Osteoclasts Prevents Bone Loss by Activating Dusp18-mediated Dephosphorylation of Src”的研究论文，发现GPR54被其天然配体Kisspeptin-10 (Kp-10) 激活导致Dusp18去磷酸化Src激酶（图1）。Kiss1、Gpr54和Dusp18敲除小鼠均表现出破骨细胞过度激活和骨质流失，Kp-10通过抑制体内破骨细胞活性来消除骨质流失。因此，Kp-10/Gpr54是一个很有前途的治疗靶点，可以通过Dusp18介导Src激酶的去磷酸化来消除骨吸收。Biacore为GPR54与Src激酶相互作用以及GPR54与与Dusp18磷酸酶相互作用提供了关键数据。

首先，科研人员通过对基因敲除的遗传材料的分析，发现Kp-10/Gpr54主要通过抑制Src激酶的磷酸化水平来控制破骨细胞的形成和骨吸收。通过Biacore发现，GPR54的C端直接与Src激酶直接结合，亲和力K_D高达2.595 nM（图2）。结果表明，Kp-10配体激活后的GPR54通过其C端招募Src激酶。

基因敲除的遗传材料的分析，发现GPR54抑制Src激酶的磷酸化水平。那么，科研人员猜想，Kp-10刺激Gpr54后是否会招募一个磷酸酶来降低Src激酶的磷酸化水平？通过质谱分析发现了三个高潜力的磷酸酶DUSP18、PTPN6和PPP1CA。Biacore、CO-IP等结果显示，GPR54的C端与人源DUSP18磷酸酶、鼠源DUSP18磷酸酶均能结合，亲和力K_D分别为40.27 nM和1.754 μM（图3）。综合以上结果表明，GPR54的C段在其配体Kp-10刺激下同时招募DUSP18磷酸酶和Src激酶。

进一步，科研人员通过Biacore还发现，DUSP18磷酸酶与与Src激酶也能直接结合，亲和力K_D高达5.887 nM（图4）。因此，GPR54的C段在其配体Kp-10刺激下，同时招募DUSP18磷酸酶和Src激酶，促进DUSP18磷酸酶对Src激酶的去磷酸化，从而抑制Src激酶的磷酸化水平。至此，科研人员发现了整个信号通路，为治疗破骨细胞相关骨质流失找到了有效治疗靶点。

Biacore作为唯一被中美日等多国药典收录的分子互作检测“金标准”，已广泛应用到基础科研与药物开发的多个领域。截至目前，借助Biacore累计发表的文章已突破60000篇，超过100种的已上市药物的研发、申报、生产过程中也均有Biacore的身影。同样期待越来越多骨科相关疾病的治病机制被发现、药物被开发，造福临床，造福人类。

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